Нестероїдні протизапальні препарати

Нестероїдні протизапальні препарати                              

НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ (НПЗП) — група різних за

 хімічною структурою ЛП (переважно похідні кислот), що мають протизапальну, анальгезивну, жарознижувальну й антиагрегантну дії.

 Сьогодні немає єдиної класифікації НПЗП, їх розподіляють: за хімічною структурою (табл. 1); тривалістю і силою протизапального, анальгезивного ефекту (табл. 2); селективністю, впливом на метаболізм суглобового хряща та ін.

Таблиця 1. Класифікація НПЗП за хімічною структурою.
Детальніше

І. Похідні кислот Арилкарбонові кислоти Похідні саліцилової кислоти або саліцилати (кислота ацетилсаліцилова, дифлунісал) Похідні антранілової кислоти або фенамати (кислота мефенамова, кислота ніфлумова) Арилалканові кислоти Похідні арилоцтової кислоти (диклофенак натрію) Похідні гетерооцтової кислоти (кеторолак) Похідні індол-/інденоцтової кислоти (індометацин, суліндак, етодолак) Похідні арилпропіонової кислоти (ібупрофен, напроксен, кетопрофен) Енолікові кислоти Похідні піразоліну (фенілбутазон, метамізол) Оксиками (піроксикам, мелоксикам)

ІІ. Деякі інші похідні Німесулід, колхіцин, целекоксиб, набуметон

ІІІ. Комбіновані препарати Артротек (диклофенак + мізопростол), Амбене (фенілбутазон + дексаметазон) Аспіфат (кислота ацетилсаліцилова + сукральфат), Доларен (диклофенак + парацетамол)

Таблиця 2. Класифікація НПЗП за вираженістю протизапального ефекту

НПЗП із вираженою протизапальною активністю

Саліцилати (кислота ацетилсаліцилова, дифлунісал) Піразолідини (фенілбутазон) Похідні індолоцтової кислоти (індометацин, суліндак, етодолак) Похідні фенілоцтової кислоти (диклофенак) Оксиками (піроксикам, мелоксикам) Алканони (набуметон) Похідні пропіонової кислоти (ібупрофен, напроксен, фенопофен, флурбіпрофен, кетопрофен, кислота тіапрофенова) Похідні сульфонанілідів (німесулід) Похідні інших хімічних груп (целекоксиб)

НПЗП зі слабкою протизапальною активністю

Похідні антранілової кислоти (мефенамова кислота) Піразолони (метамізол натрію, пропіфеназон) Похідні параамінофенолу (парацетамол) Похідні гетероарилоцтової кислоти (кеторолак)

Механізм протизапальної дії НПЗП пов’язаний із пригніченням ними активності ЦОГ — ключового ферменту метаболізму арахідонової кислоти і, як наслідок, зниженням синтезу простагландинів.На початку 90-х років ХХ ст. Дж. Вейном встановлено, що в організмі одночасно існує дві ізоформи ферменту ЦОГ — ЦОГ-1 (конститутивна) і ЦОГ-2 (індукована). Вони мають різні функції: ЦОГ-1 відповідає за синтез ПГ, що беруть участь у захисті слизової оболонки ШКТ, регуляції функції тромбоцитів і ниркового кровотоку, а другий ізофермент (ЦОГ-2) бере участь у синтезі ПГ при запаленні. Терапевтичний ефект НПЗП реалізується за рахунок гальмування активності ЦОГ-2, а основні побічні ефекти з’являються при інгібуванні ЦОГ-1 (рисунок). Протизапальна дія НПЗП також пов’язана з гальмуванням перекисного окиснення ліпідів, стабілізацією лізосомальних мембран, гальмуванням процесів утворення макроергічних зв’язків у процесах окисного фосфорилювання, гальмуванням агрегації нейтрофілів, пригніченням синтезу, взаємодією з рецепторами, інактивацією інших медіаторів запалення (брадикінін, лімфокіни, лейкотрієни, фактори комплементу й ін.).

Широке застосування НПЗП призвело до того, що несприятливі ефекти цих препаратів стають все більш поширеними. Два основні побічні ефекти, пов'язані з НПЗП стосуються впливу НПЗП на шлунково-кишковий тракт (ШКТ) і нирки .

Ці ефекти залежать від дози, і в багатьох випадках є досить серйозними, аж до ризику перфорації виразки, кровотечі у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту і смерті, що обмежує використання НПЗП. За приблизними підрахунками, у 10-20 % пацієнтів, яким призначають НПЗП, спостерігається  диспепсія, а  пов'язані з НПЗП несприятливі стани верхніх відділів ШКТ призводять до близько 103 000 госпіталізацій і 16 500 смертей на рік у США, і становлять собою 43 %  викликів швидкої допомоги, пов'язаних з ліками. Багатьох з цих випадків можна було б уникнути: перевірка візитів до лікарів та їхніх приписів виявила, що непотрібні рецепти на НПЗП були виписані в 42 % відвідувань.

НПЗП, як і всі ліки, можуть взаємодіяти з іншими препаратами. Наприклад, одночасне застосування НПЗП і хінолонів може збільшити ризик несприятливого впливу хінолонів на  центральну нервову систему, включаючи виникнення судомного нападу.

Ризик поєднань:

Якщо пацієнт приймає інгібітор ЦОГ-2 ,не слід одночасно використовувати традиційні НПЗП (за рецептом або без нього) . Крім того, люди, до яких застосовується щоденна терапія аспірином (наприклад, для зниження ризику серцево-судинних хвороб) повинні бути обережними, якщо вони також використовують інші НПЗП, оскільки останні можуть блокувати кардіопротекторні ефекти аспірину.

Вплив на шлунково-кишковий тракт

Основні побічні ефекти, пов'язані з НПЗП, стосуються прямого і непрямого подразнення шлунково-кишкого тракту (ШКТ). НПЗЗ спричинюють подвійну атаку на шлунково-кишковий тракт: молекули кислоти безпосередньо викликають подразнення слизової оболонки шлунка, а інгібування ЦОГ-1 і ЦОГ-2 знижує рівень захисних простагландинів. Інгібування синтезу простагландинів у шлунково-кишковому тракті призводить до збільшення секреції шлункового соку, зниження секреції бікарбонату, зниження секреції слизу і зниження трофічного впливу на епітелій слизової оболонки.

Поширені побічні реакції з боку травного тракту:

• Нудота / блювання
• Диспепсія
• Виразка шлунка / шлункові кровотечі.
• Діарея

Клінічні виразки такого походження пов'язані з системними ефектами застосування НПЗЗ. Таке ушкодження відбувається незалежно від шляху введення НПЗП (наприклад, перорального, ректального, або парентерального), і може мати місце навіть у пацієнтів з ахлоргідрією.

Ризик появи виразки зростає зі збільшенням тривалості терапії і з підвищенням доз. Щоб звести до мінімуму побічні реакції з боку ШКТ, доцільно використовувати найнижчу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу — але, як показують дослідження, на практиці цього часто не дотримуються. Недавні дослідження показують, що понад 50 % пацієнтів, які приймають НПЗП, отримали деякі пошкодження слизової оболонки тонкої кишки. Дослідження показують, що ймовірність появи виразок при застосуванні набуметону менша, ніж при використанні ібупрофену .

Є також деякі відмінності в схильності окремих агентів спричиняти побічні реакції з боку ШКТ. Індометацин, кетопрофен і піроксикам, мають найвищі показники побічних ефектів на ШКТ, у той час як ібупрофен (низькі дози) і диклофенак виявляють нижчі показники.

Деякі НПЗП, такі як аспірин, були випущені на ринок у вигляді таблеток з ентеросолюбільним покриттям. Виробники стверджують, що це зменшує частоту побічних ефектів з боку травного тракту. Крім того, дехто вважає, що використання ректальних препаратів також може зменшити побічні ефекти. Однак, враховуючи механізм цих ефектів, у клінічній практиці ці лікарські форми не продемонстрували зниження ризику появи виразки ШКТ.

Як правило, небажаний вплив на шлунок (але не обов'язково на кишечник) може бути знижений за рахунок пригнічення виділення кислоти шляхом одночасного застосування інгібітора протонного насоса, наприклад омепразол, езомепразолу, або аналога простагландину мізопростолу. Сам по собі мізопростол пов'язаний з високою частотою появи побічних реакцій з боку ШКТ (діарея). Так як ці методи можуть бути ефективними, вони є цінними для підтримуючої терапії.

Запальні захворювання кишечника

НПЗП слід використовувати з обережністю у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника (наприклад, хвороба Крона або неспецифічний виразковий коліт) через їх здатність спричиняти шлункові кровотечі і виразкові стани в шлунку. Знеболюючі, такі як парацетамол (також відомий як ацетамінофен), або препарати, що містять кодеїн (який сповільнює моторну активність кишечника), є більш безпечними лікарськими препаратами для полегшення болю у випадку запальних захворювань кишечника. 

Вплив на нирки

НПЗП також пов'язані з відносно високою частотою побічних реакцій з боку нирок. Ці ефекти з'являються внаслідок змін у нирковій гемодинаміці (нирковому кровотоці), як правило, за участю простагландинів, які знаходяться під впливом НПЗП. Простагландини зазвичай спричинюють вазодилатацію аферентних артеріол у клубочках. Це допомагає підтримувати нормальну клубочкової перфузії і швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), показник ниркової функції. Це особливо важливо при нирковій недостатності, коли нирки намагаються підтримувати нирковий перфузійний тиск підвищеним рівнем ангіотензину II. За такого підвищеного рівня ангіотензин II також стискає аферентні артеріоли в клубочках на додаток до того, що він звужує артеріоли і за свого нормального рівня. Простагландини служать для розширення аферентних артеріол; шляхом блокування цього простагландин-опосередкованого ефекту, особливо при нирковій недостатності, НПЗП без жодного опору зумовлюють звуження аферентних артеріол і зниження ниркового перфузійного тиску.

Загальні побічні реакції, пов'язані із зміненою функцією нирок :

• Затримка рідини і солі.
• Гіпертонія (підвищений кров'яний тиск).

Ці агенти можуть також призвести до ниркової недостатності, особливо у поєднанні з іншими нефротоксичними агентами. Ниркова недостатність є особливим ризиком, якщо пацієнт також одночасно приймає інгібітор АПФ (який знімає вазоконстрикторну дію ангіотензину II на еферентні артеріоли) і діуретик (який знижує обсяг плазми і, таким чином, потік плазми крізь нирки) — так званий ефект «потрійного удару» .

У більш рідкісних випадках НПЗЗ можуть спричиняти більш серйозні ниркові стани:

• Інтерстиціальний нефрит
• Нефротичний синдром
• Гостра ниркова недостатність
• Гострий некроз канальців

НПЗП у поєднанні з надмірним використанням фенацетину та / або парацетамолу (ацетамінофену) може призвести до анальгетичної нефропатії.